首个III期成功之后，mRNA肿瘤疫苗的好戏才刚开场

10月22日，INTerpath-001的摘要提前流出，ESMO随即解除禁令。

这是首个取得成功的个体化新抗原疗法Ⅲ期研究，也是mRNA抗癌疗法的第一个Ⅲ期胜利。1137例术后高危黑色素瘤患者，mRNA-4157联合帕博利珠单抗（K药）对比K药单药，复发或死亡风险下降42%，HR（风险比）为0.58。

10月29日，云顶新耀举办研发日，上海交通大学医学院附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授指出，mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗作为一种新型治疗模式（a new modality），改变了我们治疗肿瘤的思路，为肿瘤免疫治疗提供了新的技术路径。他判断，未来三到五年，这类疗法带来的影响可能超过现有的各类肿瘤治疗手段。

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员沈琳教授和陆舜教授认为，肿瘤治疗性疫苗的开发路径与传统抗肿瘤药物有所不同，其作用机制和免疫应答特点使早期及根治性治疗场景具有值得探索的价值。

01 mRNA疫苗的获益，在接种半年后拉开

在 III 期 INTerpath-001 研究中，研究者以随机分组后 6 个月为界，进行了预设的分段敏感性分析。与安慰剂联合帕博利珠单抗相比，个体化 mRNA 肿瘤疫苗 intismeran autogene（V940）联合帕博利珠单抗在前 6 个月的无复发生存期（RFS）HR 为 0.99（95% CI 0.66–1.49），无远处转移生存期（DMFS）HR 为 1.01（95% CI 0.58–1.79）。在 6 个月后的随访区间，两项终点的分段 HR 分别为 0.42（95% CI 0.30–0.58）和 0.50（95% CI 0.34–0.73）。

疫苗从制备到起效都需要时间。Ⅲ期研究中，患者首次接种的中位时间为64天，接种后，疫苗还需要诱导新抗原特异性T细胞扩增，形成抗肿瘤免疫应答。因此，在治疗早期患者主要靠K药保护，6个月之后mRNA 肿瘤疫苗开始发挥作用。

陆舜教授的类比来自肺癌。PD-1抑制剂进入肺癌治疗领域时，早期关键研究的PFS（无进展生存期）并不亮眼，最终靠OS（总生存期）胜出。在他看来，INTerpath-001是“just the beginning”。

疫苗与PD-1怎么配合，陆舜教授用“开车”打比方：PD-1负责松刹车，疫苗负责踩油门，让T细胞朝一个方向扩增。

INTerpath的转化数据中，单用K药组的肿瘤特异性T细胞克隆先升后降，联合疫苗组持续上升，且出现了患者体内原本未检出的新扩增T细胞克隆。

云顶新耀的个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16在6例患者的分析中看到了同样的现象，剂量越高，新生克隆越多。

云顶新耀CEO罗永庆在研发日上表示，公司还将持续推进自动化、模块化生产体系建设，缩短生产周期并优化成本，为创新疗法的全球临床开发及后续产业化提供支撑。

02 mRNA疫苗，从最热肿瘤，到最冷肿瘤

对Moderna选黑色素瘤作第一站，沈琳教授的评价是“很聪明”。皮肤黑色素瘤对免疫治疗最敏感，行业同时押注的胰腺癌，对免疫治疗几乎全面无效。

胰腺癌的数据来自BioNTech与纪念斯隆-凯特琳癌症中心开展的Ⅰ期研究，疫苗应答者体内诱导出的CD8阳性T细胞（CD8+ T cells）克隆，经估算，部分克隆的平均寿命达到7.7年，提示个体化新抗原疫苗可能形成长期持续的抗肿瘤免疫记忆。

失败的案例同样有参考价值。BioNTech等公司在结直肠癌上的挫折，多发生在“冷肿瘤”、低突变负荷和晚期人群中。生物学、疾病阶段、递送平台和联合疗法缺一不可。

肺癌、膀胱癌和肾癌是下一批验证场景。国际知名投行杰富瑞预计，Moderna在肾癌、肌层浸润性膀胱癌和非小细胞肺癌上的潜在注册性数据，将在2026年至2027年间陆续读出。

曾担任Moderna肿瘤转化医学负责人的 Lakshmi Srinivasan博士指出，当前全球mRNA肿瘤治疗研发已形成个性化新抗原疫苗、现货型肿瘤疫苗和免疫调节型疫苗等多种研发方向；in vivo mRNA应用领域也正从概念验证走向临床。她结合全球研发进展，特别分析了相关疫苗在黑色素瘤、胰腺导管腺癌等实体瘤中的早期探索，并指出抗原选择、患者筛选、递送效率和生产制造是推动临床转化的重要环节。

Lakshmi Srinivasan博士表示，“mRNA/LNP技术具有可编程性和应用灵活性，能够通过不同的抗原设计和递送策略，探索多种肿瘤治疗路径。”未来，抗原预测的准确性、递送效率，以及个性化产品的生产周期和交付能力，将是推动技术临床转化的关键。

03 算法才是决定mRNA疫苗命运的关键

陆舜教授表示，在早期癌症和根治性治疗场景，对于接受手术或其他根治性治疗、但仍存在复发风险的患者，如何将免疫应答转化为复发风险降低，是肿瘤治疗性疫苗值得重点探索的方向。目前，多种肿瘤治疗性疫苗已在肺癌领域开展临床研究，部分研究初步显示出抗肿瘤活性，相关探索正向不同疾病分期拓展。

摩根大通统计，截至2025年底，中国约有30个mRNA肿瘤疫苗候选药物，多于美国和欧洲，但大多处于早期。

云顶新耀的研发策略与全球mRNA/LNP疗法发展趋势相契合。从现有布局看，公司自研的mRNA平台支持个性化肿瘤疫苗、现货型TAA疫苗及免疫调节型疫苗（IM）等多款肿瘤疫苗产品，具备与其他治疗方式联合用药的潜力，以及相互之间联合应用的潜力。

云顶新耀2021年开始布局mRNA平台，最初用于新冠疫苗，在全球Ⅱ期研究中，免疫原性和安全性不劣于BioNTech的疫苗。2024年，公司终止外部合作，转向完全自研。罗永庆认为，mRNA平台把药物开发从分子筛选变成了序列设计，生产和递送是通用的，改的只是核酸序列。

临床数据仍属早期。在沈琳教授牵头的研究者发起临床研究（IIT）中，EVM16治疗的9例患者有8例出现新抗原特异性T细胞应答，并呈剂量依赖，观察到1例部分缓解、2例疾病稳定。研究已从老脂质体切换到自研新脂质，两组分别入组11例和9例。

沈琳教授表示：“云顶新耀EVM16的首次人体临床试验在晚期实体瘤患者中的初步结果显示出良好的安全性和耐受性，并观察到初步免疫活性信号，初步验证了EVM16通过新抗原驱动T细胞应答实现肿瘤免疫激活的临床价值。这让我们对这一技术方向在消化道肿瘤中的探索保持信心，下一步的关键是进一步积累临床数据，找到更适合的患者人群和联合治疗策略。”

通用现货型肿瘤相关抗原（TAA）疫苗EVM14编码5个肿瘤相关抗原，按TCGA数据可覆盖96%的肺鳞癌和97%的头颈鳞癌患者，于2025年相继获得美国FDA及中国国家药品监督管理局“双重IND”批准后，计划于2027年完成临床I期单药剂量递增研究。

个体化疫苗还要过制备速度这一关。Moderna在Ⅲ期中给出了标杆，超过99%的联合组患者成功完成疫苗制备。云顶新耀介绍，公司位于嘉善的自建工厂具备多种规模的mRNA产品GMP生产产能，未来将借助中国临床及产业优势，继续压缩周期、降低成本。

免疫调节肿瘤治疗性疫苗EVM15与Moderna的mRNA-4359同样靶向PD-L1和IDO1，后者在12例一线黑色素瘤患者中联合K药的客观缓解率为83%。

陆舜教授表示，目前，多种肿瘤治疗性疫苗已在肺癌领域开展临床研究，部分研究初步显示出抗肿瘤活性，相关探索正向不同疾病分期拓展。依托中国在临床研究执行效率和专业人才方面的优势，期待中国企业持续推进技术创新与全球临床开发，为更多肿瘤患者带来新的治疗选择。

INTerpath-001给出了第一个Ⅲ期答案。接下来两年，Moderna的肾癌、膀胱癌和肺癌数据，以及云顶新耀EVM16的完整Ⅰ期数据，将决定这类疗法能否走到肿瘤前面。

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