重磅降脂药临床试验失败，14亿人还有药用吗？

本文来自微信公众号： 医学界 ，责编：汪航，作者：科学·专业·善良

全球约14亿人血液中的Lp(a)偏高，心梗、中风风险随之增加，一款被寄予厚望的新药，将Lp(a)降低80%，却在III期试验中未能减少心血管事件。

失败的原因是什么？Lp(a)这一靶点是否还有希望？

一款被誉为将是“重磅炸弹”级的降脂药，III期临床试验未能达到主要终点，这几乎震惊了整个心脏病学界，以及背后全球约14亿的风险人群。

“它还有希望吗？”11月3日，顶刊《自然》发布专题报道。9月初，制药巨头诺华宣布，旗下治疗脂蛋白(a)[Lp(a)]升高的药物——pelacarsen，III期试验未能降低患者心血管事件结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死等的风险。

Lp(a)是血液中的一种脂蛋白颗粒，会沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化的形成，是造成心血管事件的独立危险因素。目前为止，全球还没有任何专门治疗Lp(a)升高的药物。

此前，pelacarsen的II期临床试验显示，它可以将Lp(a)水平最高降低80%。接下来，它只需要进一步证明，“这种降低”最终能给患者带来健康获益，就可以彻底改变“游戏规则”。

但现在它失败了。“看到结果时我感到非常意外，确实没想到会是阴性结果。”上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”，“但我不认为这条路就此结束了，还得看之后公布的具体数据，以及其他几款药物的III期结果。”

14亿人的期待

相关统计数据显示，全球约有14亿人，包括多达2.8亿的中国人血液中的Lp(a)含量过高，这让他们发生心脑血管疾病，如心梗、中风等事件和全因死亡的风险大大增加。

陈桢玥告诉“医学界”，临床中，她时常会遇到一些年轻的患者，他们的各项心血管指标除了Lp（a）都正常，却出现了动脉斑块、冠心病、钙化性主动脉瓣狭窄等临床情况。

而Lp(a)升高可能就是其中的关键原因之一。陈桢玥告诉“医学界”：“大概从3、4年前开始，Lp(a)愈发受到学界和患者的关注。主要原因在于不少医生发现，一些患者明明低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等危险因素控制得很好，却仍发生了重大心血管事件。”

“不同国家、种族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的风险临界值也不同。目前，我国指南推荐的界定标准为30mg/dl及以上，即为Lp(a)水平升高并伴随心血管风险增加。”陈桢玥告诉“医学界”，根据2024年发表的一项研究，Lp(a)导致动脉粥样硬化的作用，大约是LDL的6.6倍。

更重要的是，Lp(a)升高与遗传因素高度相关，目前既没有针对性药物，大部分患者也难以通过运动、饮食等生活方式调整来降低Lp(a)水平。

正因如此，以pelacarsen为代表的在研降Lp(a)药物，被全球学界和患者寄予了厚望。pelacarsen是一种反义寡核苷酸（ASO）类药物，它能通过类似“基因沉默”效应，从源头上减少Lp(a)的生成，从而降低血液中的Lp(a)水平。

2020年，pelacarsen的II期临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表，在286名已确诊心血管疾病且Lp(a)水平升高的患者中，pelacarsen最高可将Lp(a)降低约80%，且安全性良好。

这种降幅水平是前所未有的。在这之后，安进的olpasiran、礼来的lepodisiran等小干扰RNA（siRNA）类药物也相继跟进，且同样表现出优异的疗效，在临床试验中将Lp(a)降低90%以上。

“这样的结果代表着，降Lp(a)药物的研发已经在‘指标降低’上，做到了极致，就差临门一脚。”陈桢玥说。研究人员只需再证明，患者的Lp(a)降低后，能有更好的健康结果，比如减少心脏相关的死亡、心脏病发作、脑卒中等。

“一旦成功，从检测、诊疗指南到临床联合用药、长期慢病管理等，一系列心血管病相关的临床实践都可能发生变化，对心血管疾病的防治是革命性的。”陈桢玥说。

问题出在哪？

“我当时完全没预料到会是这样的结果。”陈桢玥告诉“医学界”。

据了解，pelacarsen的III期临床研究招募了8323名已确诊心血管疾病、且Lp(a)水平≥70mg/dL的患者。根据9月4日诺华公司发布的新闻稿，尽管接受治疗的患者Lp(a)水平降低，但与安慰剂组相比，未能转化为研究人群整体心血管风险的降低。

目前，pelacarsen完整的III期研究数据尚未公布。针对可能导致失败的原因，欧洲动脉粥样硬化学会主席Børge Nordestgaard对《自然》分析，这可能是因为入组患者的LDL水平，已经得到控制，抵消了进一步降低Lp(a)带来的获益。”

陈桢玥对“医学界”进一步解释道，血液中的LDL、中间密度脂蛋白、极低密度脂蛋白等，都会导致动脉粥样硬化，其中LDL占了大头，Lp(a)只是一小部分。

“这项研究入组的，是‘大头’已经被控制住的患者。”陈桢玥分析，试验中的患者，并非由Lp(a)升高单独主导的心血管病人群，还合并有其他危险因素，“他们在接受pelacarsen治疗前，其他指标已经得到了良好控制，在此基础上即便显著降低了Lp(a)，可能在4-5年的随访中也未必能显现更多获益。”

时间或许是另一个关键变量。Lp(a)水平主要由基因决定，高Lp(a)人群从出生起便长期暴露于这一风险之下，血管损伤是数十年累积的结果。

美国约翰斯·霍普金斯大学医学院心脏病学教授Roger S.Blumenthal认为，参与者仅接受了为期几年，每月一次的pelacarsen注射，“或许四五年时间还不够”。

与此同时，“这项研究的受试者，都已经确诊心血管疾病，相当于在疾病发生之后才开始干预。到了这个阶段再把Lp(a)降下来，还能不能逆转风险，这也是要打问号的。”陈桢玥分析。

但无论原因为何，这次失败都让学界开始重新审视整个Lp(a)靶点：如果一款能把Lp(a)降低80%以上的药物都无法带来获益，那么其他同类药物又能否成功？

“它还有希望吗？”

除诺华的pelacarsen外，目前，进展较快的在研降Lp(a)药物，还包括有安进的olpasiran、礼来的lepodisiran等。

其中，olpasiran正在开展入组超过7000人的III期研究，主要终点数据预计于2026年底收集完毕。lepodisiran的III期研究则招募了约12500名患者，覆盖已确诊心血管疾病、高风险的一级预防人群，预计2029年完成。

作为首个公布心血管结局数据的药物，pelacarsen此次研究的失败，无疑给后来者蒙上了一层阴影。

加拿大麦吉尔大学医学副教授George Thanassoulis直言，pelacarsen获批上市的可能性已经很小。也有分析师指出，这次失败提高了后续药物的“举证门槛”，它们需要拿出更有说服力的数据。

但这并不意味着Lp(a)这一靶点彻底宣告失败。陈桢玥认为，现在下结论还为时尚早。

“从靶点本身而言，Lp(a)与心血管疾病之间的关系，有坚实的证据支撑。遗传学研究、流行病学研究都显示，天生Lp(a)水平高的人，心血管疾病风险明显更高，这说明Lp(a)很可能是导致疾病的原因，而不只是一个伴随出现的标志物。”陈桢玥说。

下一步的关键，或许在于进一步优化试验设计，明确获益人群。

“目前正在开展的几项研究，入组患者的基线情况各不相同，有的入组门槛更高，有的则同步纳入了风险相对较低的一级预防人群，只有把几项关键研究的结果放在一起，才能综合判断降低Lp(a)到底起多大作用。”

“如果后续研究大多还是阴性，那么未来降Lp(a)药物的研发，可能就应该聚焦在‘Lp(a)升高是主导风险’的人群中。这些对于一个新靶点的研发探索，可能是一个必经的过程。”陈桢玥说。

据了解，pelacarsen的完整III期数据，将在不久后的美国心脏协会（AHA）年会上公布。“完整结果公布后，我们才能看到不同Lp(a)水平亚组、次级终点等更多细节，进一步分析主要终点失败的原因。”陈桢玥说。

陈桢玥还提醒，由于目前尚无有效的治疗手段，有高Lp(a)的人，需要尽可能控制其他心血管疾病的危险因素。

“即便Lp(a)还无法降低，但通过药物治疗或生活方式干预，去控制胆固醇、血压和血糖等其他危险因素，也可以部分冲抵Lp(a)带来的疾病风险。在其他指标的管理上，Lp(a)升高的人，可能需要达到比一般人群更严格的水平。”陈桢玥说。